马兜铃酸致肝癌已成定论？上海交大韩泽光团队提供最新证据

马兜铃酸被世界卫生组织国际癌症研究机构列为一类致癌物，“马兜铃酸致肝癌”的说法也受到社会广泛关注，但长期以来一直是争议话题，没有定论。

7月20日，国际肝病领域权威期刊《Hepatology》在线发表了上海交通大学系统生物医学研究院韩泽光团队的最新研究成果《马兜铃酸诱发小鼠和人肝癌的突变特征》。韩泽光团队在前期研究的基础上，进一步揭示马兜铃酸暴露可导致肝癌，是人类肝癌的主要危险因素之一。

早在2012年，韩泽光团队对我国肝癌样本进行全外显子组测序，首次发现肝癌中存在特征性的DNA碱基A>T颠倒，提出植物药中马兜铃酸可能致癌的观点。随后，新加坡研究团队也在更多亚洲肝癌样本，特别是来自台湾的肝癌样本中发现了这种特征性的DNA碱基A>T颠倒，有力地支持了中药中马兜铃酸可能致癌的观点。

但上述研究仅仅是从基因组突变指纹和统计学分析的角度支持马兜铃酸致肝癌的观点，但缺乏直接证据表明马兜铃酸致肝癌。

为了证明马兜铃酸可致肝癌，韩泽光团队从2015年开始研究马兜铃酸是否可致小鼠肝癌。研究发现，马兜铃酸单独使用可致小鼠肝癌，且呈现剂量依赖性模式，即马兜铃酸剂量越大，致癌时间越短，肿瘤越大。若与损肝药四氯化碳（CCL4）并用，肝癌发生速度会更快。

研究团队对马兜铃酸的致癌机制进行研究，发现马兜铃酸能够造成小鼠肝脏DNA损伤，并与DNA形成加合物；基因组及外显子组分析发现，马兜铃酸造成小鼠肝癌典型的DNA碱基A>T颠换，导致致癌基因Hras（Q61L51爆料网每日爆料黑料吃瓜，CAA>CTA）的活化突变，表明Ras信号通路对马兜铃酸诱发小鼠肝癌至关重要；克隆分析发现，马兜铃酸引起的A>T突变在恶性克隆进化过程的早期出现，表明马兜铃酸是造成细胞恶性转化的关键。

研究团队还进一步分析了人类肝癌与马兜铃酸暴露的关系，通过分析公开数据库或已发表的不同癌症类型基因组测序数据发现，在不同肿瘤类型中，肝癌受马兜铃酸的影响最大，尤其是中国的肝癌患者。

随机检测的62个患者样本中，有16个（26%）样本中存在马兜铃酸与DNA形成的加合物，这明确表明肝癌患者接触了马兜铃酸。值得注意的是，与马兜铃酸引起的小鼠肝癌不同，接触马兜铃酸可引起人类肝癌的多个基因突变，尤其是TP53和JAK1某些位点的特定突变。

马兜铃酸是一种有机酸化合物，广泛存在于马兜铃、细辛等马兜铃科植物中。

根据传统中医理论，马兜铃属中草药具有利尿、抗感染、抗炎、抗蛇毒等作用。含马兜铃酸的中草药有防己、木香、马兜铃、木通、桂圆、细辛、马兜铃等。含马兜铃酸的中草药及中成药用于治疗风湿、痛风、伤口化脓等疾病，在减肥、缓解妇女经期症状等方面也有广泛应用。

但现代医学却发现马兜铃酸会损害肾脏，甚至直接指出其毒性为“致癌”。据新华网2017年报道，中药中的马兜铃酸曾多次引发巨大争议。20世纪90年代，比利时科学家发现含马兜铃酸的草药减肥药导致女性肾脏损害，被称为“中药肾病”；2003年的“龙胆泻肝丸事件”更是直接指出中药中的关木通成分中含有马兜铃酸，导致肾脏疾病。

马兜铃酸与癌症特别是肝癌的关系，一直备受争议。新华社2017年的另一篇报道指出，20世纪90年代，研究人员发现马兜铃酸可引起马兜铃酸肾病，进而引发尿路上皮癌。2002年，世界卫生组织国际癌症研究机构将马兜铃酸列为潜在致癌物，2012年又将其列为一级致癌物。

韩泽光研究团队还提到，近年来，马兜铃酸与肝癌的关系引发较大争议，尤其在肝癌发病率很高的中国，是否与服用含马兜铃酸的中药有关，目前尚无定论。

国家药监局2017年10月下旬回应称，尚无直接有力的数据支持马兜铃酸与肝癌有直接相关性，但马兜铃酸具有明显的肾毒性，可导致肾小管功能损害，甚至存在引发肾癌的风险。鉴于此，我国自2003年起采取了一系列风险管控措施，马兜铃酸所致肾损害病例数大幅下降，尚未接到直接引发肾癌的报道。

不过，国家药监局也提醒患者，应严格按照医生处方和说明书使用药物，并注意含马兜铃属植物药物的肾毒性和致癌风险，不宜大剂量或长期服用。